【医保类型】医保乙类

【药品名称】

通用名称：克唑替尼胶囊

商品名称：赛可瑞/XALKORI
英文名称：CrizotinibCapsules
汉语拼音：KeZuoTiNiJiaoNang

【成份】

本品主要成份为克唑替尼 其化学名称为： (R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-烃基-1氢-吡唑-4-烃基)-嘧啶-2-茚满 化学结构式： 分子式：C21H22Cl2FN5O 分子量：450.34道尔顿 辅料名称：二氧化硅、微晶纤维素、无水磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁。

【性状】

本品为胶囊剂，内容物为白色至淡黄色粉末。

【适应症】

克唑替尼胶囊可用于经CFDA批准的检测方法确定的间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。

【规格】

(1)250mg；(2)200mg

【用法用量】

患者选择 本品必须在有使用经验的医疗机构中并在特定的专业技术人员指导下使用。服用本品前，必须获得经充分验证的检测方法证实的ALK阳性评估结果。 推荐剂量 克唑替尼胶囊的推荐剂量为250mg口服，每日两次，直至疾病进展或患者无法耐受。对于无需透析的严重肾损害（肌酐清除率<30ml/分钟）患者，克唑替尼胶囊的推荐剂量为250mg口服，每日一次。胶囊应整粒吞服。克唑替尼胶囊与食物同服或不同服均可。若漏服一剂克唑替尼胶囊，则补服漏服剂量的药物，除非距下次服药时间短于6小时。如果在服药后呕吐，则在正常时间服用下一剂药物。 剂量调整 如果患者出现美国国立癌症研究所（NCI）不良事件通用术语标准（CTCAE，第4.0版）规定的严重程度为3级或4级的不良事件，需一次或多次减少剂量，按以下方法减少剂量： ·第一次减少剂量：口服，200mg，每日两次 ·第二次减少剂量：口服，250mg，每日一次 ·如果每日一次口服250mg克唑替尼胶囊仍无法耐受，则永久停服 剂量减少指南参见表1和表2。 表1.克唑替尼胶囊剂量调整——血液学毒性* *淋巴细胞减少除外(除非伴随临床事件，例如，机会性感染)。 表2.克唑替尼胶囊剂量调整——非血液学毒性 应在每月和出现临床症状时监测包括白细胞分类计数的全血细胞计数，如果出现3或4级异常或发热或感染时，应增加监测频度。 肝损害患者 目前尚未对肝损害的患者使用克唑替尼的情况进行研究。由于克唑替尼主要在肝脏代谢，肝损害很可能升高克唑替尼的血浆浓度。因此，肝损害的患者使用克唑替尼胶囊进行治疗时应谨慎。（见[药代 动力学]） 肾损害患者 根据群体药代动力学分析，对轻度（肌酐清除率[CLcr]为60至89ml/分钟）和中度（[CLcr]为30至59ml/分钟）肾损害的患者不需要进行起始剂量调整。在无需透析的严重肾损伤（[CLcr]小于30ml/分钟）患者中，克唑替尼的暴露量增加，推荐克唑替尼起始剂量为250mg，口服，每日一次。（见[药代动力学]项下“特殊人群”）

【不良反应】

以下不良反应在说明书的其他部分有更加详细的论述： ·肝毒性[见注意事项]。 ·间质性肺病/非感染性肺炎[见注意事项] ·QT间期延长[见注意事项] ·心动过缓[见注意事项] 安全性数据主要来自超过1200例接受克唑替尼胶囊单药治疗的ALK阳性的转移性非小细胞肺癌患者，起始剂量250mg，口服，每日两次，连续用药。在研究A8081005、A8081007和A8081014中包括了 252例中国患者。 由于各个临床研究的情况不尽相同，直接比较两种药物在不同临床研究中的不良反应发生率是不恰当的，临床研究中的不良反应发生率也可能与临床实践中的情况有所不同。 克唑替尼胶囊最常见的不良反应（≥25％）为视觉异常、恶心、腹泻、呕吐、便秘、水肿、转氨酶升高及疲乏。其它详见说明书。

【禁忌】

禁用于对克唑替尼或本品中任一成分（见[成分]-辅料名称）过敏的患者。禁用于严重肝损害患者（见[注意事项]）。

【注意事项】

ALK阳性情况的评估 对患者是否为ALK阳性进行评估时，必须选择经充分验证且可靠的方法，避免出现假阴性或假阳性结果。 肝毒性 在三项主要临床试验中，接受克唑替尼胶囊治疗的1225例患者中有2例（0.2％）发生了药物引起的致命性肝毒性反应。7例患者（0.6％）出现了ALT升高大于正常值上限3倍同时总胆红素升高大于正常值上限2倍而碱性磷酸酶正常。其它详见说明书。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

孕妇 基于克唑替尼胶囊的作用机制，妊娠妇女服用可能会给胎儿带来伤害。目前尚无对妊娠妇女服用克唑替尼胶囊进行足够的且良好对照的研究。在大鼠的非临床研究中，在暴露于近似于人体临床推荐剂量（250mg，每日两次）的情况下具有胚胎毒性和胎儿毒性。对器官形成期间的妊娠大鼠和家兔给予克唑替尼，以研究药物对胚胎/胎儿发育的影响。当大鼠用药为?50mg/kg/天时（根据曲线下面积，大约 为推荐人体临床用药剂量的0.6倍），出现着床后流产增加。当大鼠用药剂量达200mg/kg/天（根据曲线下面积，大约为推荐人体临床剂量时的2.7倍）或家兔用药剂量达60mg/kg/天（曲线下面积约为推荐人体临床剂量时的1.6倍）时，胚胎的体重有所降低，但未出现致畸作用。 育龄妇女在服用克唑替尼胶囊进行治疗时应尽量避免怀孕。 服用本药的育龄妇女或服用本药的育龄妇女的伴侣，在治疗过程中以及完成治疗至少90天内应采取适当的方法进行避孕。若在妊娠期间服用本药，或患者或其伴侣在用药期间怀孕，则应告知其本品对胎 儿具有潜在危害。 哺乳期妇女 目前尚不明确克唑替尼及其代谢物是否会从乳汁中分泌。由于多数药物通常都会从乳汁中分泌，以及婴儿若暴露于克唑替尼会发生潜在的严重不良反应，因此，决定哺乳期妇女是否终止哺乳或停止用药 非常重要。

【儿童用药】

目前尚无儿科患者使用克唑替尼胶囊的有效性和安全性数据。研究发现，给予幼鼠克唑替尼150mg/kg/天，每日一次，连续28天后（根据曲线下面积，大约为5.4倍的推荐人体临床剂量），其长骨生长过程中骨形成减少。关于儿科患者的其他潜在毒性，尚未在幼年动物中进行评价。

【老年用药】

研究A8081007中有27例（16％）接受克唑替尼胶囊治疗的患者年龄为65岁或65岁以上；研究A8081005中有152例（16％）为65岁或65岁以上；研究A8081001中有16例（13％）为65岁或65岁以上。未见这些患者与年轻患者在安全性或有效性方面存在总体差异。

【药物相互作用】

可能会增加克唑替尼血药浓度的药物 克唑替尼与CYP3A强抑制剂合用可能会导致克唑替尼血药浓度升高（参见[药代动力学]）。应避免合并使用下列CYP3A强抑制剂（包括但不仅限于）：阿扎那韦、克拉霉素、印地那韦、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、克拉霉素、泰利霉素、醋竹桃霉素和伏立康唑。而西柚或西柚汁也可能会增加克唑替尼的血药浓度，应避免同时食用。与中度CYP3A抑制剂合并用药 时应谨慎。 可能会降低克唑替尼血药浓度的药物 克唑替尼与CYP3A强诱导剂合用可能会导致克唑替尼血药浓度降低（参见[药代动力学]）。应避免合并使用下列CYP3A强诱导剂（包括但不仅限于）：卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠、利福平、利福布丁和圣约翰草。 克唑替尼可能改变其血药浓度的药物 克唑替尼在体内或体外均可抑制CYP3A（参见[药代动力学]）。服用克唑替尼的患者应避免与治疗指数较窄的CYP3A底物（包括但不限于阿芬太尼、环孢霉素、双氢麦角胺、麦角胺、芬太尼、匹莫齐特、奎尼丁、西罗莫司和他克莫司）合并使用。如果服用克唑替尼胶囊的患者需要合并使用这些治疗指数较窄的CYP3A底物，可能需要减少CYP3A底物的剂量，因为药物合用可产生不良反应。

【药物过量】

目前尚无已知的克唑替尼胶囊药物过量的病例。目前尚无克唑替尼胶囊解毒剂。

【临床试验】

随机对照研究-研究A8081007 一项随机、多中心、开放、活性药物对照研究（A8081007）证明了克唑替尼胶囊单药治疗347例ALK阳性的转移性非小细胞肺癌患者的疗效和安全性。在该研究中，患者之前接受过一种含铂化疗方案的 治疗。主要疗效结果为经独立影像学评价（IRR）确定的无进展生存期（PFS）。详见说明书。

【药理毒理】

药理作用 克唑替尼是一种酪氨酸激酶受体抑制剂，包括ALK、肝细胞生长因子受体（HGFR，c-Met）、ROS1（c-cos）和RON。易位可促使ALK基因引起致癌融合蛋白的表达。ALK融合蛋白形成可引起基因表达和信号的激活和失调，进而促使表达这些蛋白的肿瘤细胞增殖和存活。克唑替尼在肿瘤细胞株中对ALK、ROS1和c-Met在细胞水平检测的磷酸化具有浓度依赖性抑制作用，对表达EML4-ALK或NPM-ALK融合蛋白或c-Met的异种移植荷瘤小鼠具有抗肿瘤活性。 毒理研究 遗传毒性：克唑替尼体外中国仓鼠卵巢细胞微核试验、人淋巴细胞染色体畸变试验和大鼠体内骨髓微核试验结果均为阳性，Ames试验结果阴性。 生殖毒性：克唑替尼未开展特定动物试验评价其对生育力的影响。大鼠重复给药毒性试验结果提示克唑替尼对人类生育力和生殖功能具有潜在损害作用。研究显示，大鼠持续给药28天，给药剂量为>50 mg/kg/天时（AUC约为推荐人临床用药剂量的1.7倍），雄性动物出现睾丸粗线期精母细胞退化。大鼠重复给药3天，500mg/kg/天时（AUC约为推荐人临床用药剂量10倍），雌性动物出现卵泡单细胞坏死。 克唑替尼未进行致癌性试验研究。

【药代动力学】

吸收 口服单剂量克唑替尼，平均4~6小时克唑替尼的吸收达到峰值。每日服用250mg克唑替尼两次，15天内可达到并保持稳态血药浓度，平均累积率为4.8。当剂量超出每日两次、每次200~300mg的剂量范围，稳态系统药物暴露（Cmin和AUC）的增加略高于剂量的增加比例。 其它详见说明书。

【贮藏】

30°C以下保存。

【包装】

（1）HDPE瓶装；包装规格：14粒/瓶；28粒/瓶；60粒/瓶。 （2）PVC铝塑泡罩装；包装规格：10粒/盒；30粒/盒；60粒/盒。

【有效期】

36个月

【执行标准】

进口药品注册标准JX20120233

【批准文号】

(1)200mg:H20140696;H20140697;H20140698 (2)250mg:H20140699;H20140700;H20140701

【生产企业】

公司名称：PfizerLtd.

地址：RamsgateRoad,Sandwich,KentCT139NJ,UnitedKingdom

生产厂商：PfizerManufacturingDeutschlandGmbH,BetriebsstatteFreiburg

厂商地址：Mooswaldallee1,79090Freiburg,Baden-Wurttemberg,Germany 德国

【医保类型】医保乙类

【药品名称】

通用名称：克唑替尼胶囊

商品名称：赛可瑞/XALKORI
英文名称：CrizotinibCapsules
汉语拼音：KeZuoTiNiJiaoNang

【成份】

本品主要成份为克唑替尼 其化学名称为： (R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-烃基-1氢-吡唑-4-烃基)-嘧啶-2-茚满 化学结构式： 分子式：C21H22Cl2FN5O 分子量：450.34道尔顿 辅料名称：二氧化硅、微晶纤维素、无水磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁。

【性状】

本品为胶囊剂，内容物为白色至淡黄色粉末。

【适应症】

克唑替尼胶囊可用于经CFDA批准的检测方法确定的间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。

【规格】

(1)250mg；(2)200mg

【用法用量】

患者选择 本品必须在有使用经验的医疗机构中并在特定的专业技术人员指导下使用。服用本品前，必须获得经充分验证的检测方法证实的ALK阳性评估结果。 推荐剂量 克唑替尼胶囊的推荐剂量为250mg口服，每日两次，直至疾病进展或患者无法耐受。对于无需透析的严重肾损害（肌酐清除率<30ml/分钟）患者，克唑替尼胶囊的推荐剂量为250mg口服，每日一次。胶囊应整粒吞服。克唑替尼胶囊与食物同服或不同服均可。若漏服一剂克唑替尼胶囊，则补服漏服剂量的药物，除非距下次服药时间短于6小时。如果在服药后呕吐，则在正常时间服用下一剂药物。 剂量调整 如果患者出现美国国立癌症研究所（NCI）不良事件通用术语标准（CTCAE，第4.0版）规定的严重程度为3级或4级的不良事件，需一次或多次减少剂量，按以下方法减少剂量： ·第一次减少剂量：口服，200mg，每日两次 ·第二次减少剂量：口服，250mg，每日一次 ·如果每日一次口服250mg克唑替尼胶囊仍无法耐受，则永久停服 剂量减少指南参见表1和表2。 表1.克唑替尼胶囊剂量调整——血液学毒性* *淋巴细胞减少除外(除非伴随临床事件，例如，机会性感染)。 表2.克唑替尼胶囊剂量调整——非血液学毒性 应在每月和出现临床症状时监测包括白细胞分类计数的全血细胞计数，如果出现3或4级异常或发热或感染时，应增加监测频度。 肝损害患者 目前尚未对肝损害的患者使用克唑替尼的情况进行研究。由于克唑替尼主要在肝脏代谢，肝损害很可能升高克唑替尼的血浆浓度。因此，肝损害的患者使用克唑替尼胶囊进行治疗时应谨慎。（见[药代 动力学]） 肾损害患者 根据群体药代动力学分析，对轻度（肌酐清除率[CLcr]为60至89ml/分钟）和中度（[CLcr]为30至59ml/分钟）肾损害的患者不需要进行起始剂量调整。在无需透析的严重肾损伤（[CLcr]小于30ml/分钟）患者中，克唑替尼的暴露量增加，推荐克唑替尼起始剂量为250mg，口服，每日一次。（见[药代动力学]项下“特殊人群”）

【不良反应】

以下不良反应在说明书的其他部分有更加详细的论述： ·肝毒性[见注意事项]。 ·间质性肺病/非感染性肺炎[见注意事项] ·QT间期延长[见注意事项] ·心动过缓[见注意事项] 安全性数据主要来自超过1200例接受克唑替尼胶囊单药治疗的ALK阳性的转移性非小细胞肺癌患者，起始剂量250mg，口服，每日两次，连续用药。在研究A8081005、A8081007和A8081014中包括了 252例中国患者。 由于各个临床研究的情况不尽相同，直接比较两种药物在不同临床研究中的不良反应发生率是不恰当的，临床研究中的不良反应发生率也可能与临床实践中的情况有所不同。 克唑替尼胶囊最常见的不良反应（≥25％）为视觉异常、恶心、腹泻、呕吐、便秘、水肿、转氨酶升高及疲乏。其它详见说明书。

【禁忌】

禁用于对克唑替尼或本品中任一成分（见[成分]-辅料名称）过敏的患者。禁用于严重肝损害患者（见[注意事项]）。

【注意事项】

ALK阳性情况的评估 对患者是否为ALK阳性进行评估时，必须选择经充分验证且可靠的方法，避免出现假阴性或假阳性结果。 肝毒性 在三项主要临床试验中，接受克唑替尼胶囊治疗的1225例患者中有2例（0.2％）发生了药物引起的致命性肝毒性反应。7例患者（0.6％）出现了ALT升高大于正常值上限3倍同时总胆红素升高大于正常值上限2倍而碱性磷酸酶正常。其它详见说明书。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

孕妇 基于克唑替尼胶囊的作用机制，妊娠妇女服用可能会给胎儿带来伤害。目前尚无对妊娠妇女服用克唑替尼胶囊进行足够的且良好对照的研究。在大鼠的非临床研究中，在暴露于近似于人体临床推荐剂量（250mg，每日两次）的情况下具有胚胎毒性和胎儿毒性。对器官形成期间的妊娠大鼠和家兔给予克唑替尼，以研究药物对胚胎/胎儿发育的影响。当大鼠用药为?50mg/kg/天时（根据曲线下面积，大约 为推荐人体临床用药剂量的0.6倍），出现着床后流产增加。当大鼠用药剂量达200mg/kg/天（根据曲线下面积，大约为推荐人体临床剂量时的2.7倍）或家兔用药剂量达60mg/kg/天（曲线下面积约为推荐人体临床剂量时的1.6倍）时，胚胎的体重有所降低，但未出现致畸作用。 育龄妇女在服用克唑替尼胶囊进行治疗时应尽量避免怀孕。 服用本药的育龄妇女或服用本药的育龄妇女的伴侣，在治疗过程中以及完成治疗至少90天内应采取适当的方法进行避孕。若在妊娠期间服用本药，或患者或其伴侣在用药期间怀孕，则应告知其本品对胎 儿具有潜在危害。 哺乳期妇女 目前尚不明确克唑替尼及其代谢物是否会从乳汁中分泌。由于多数药物通常都会从乳汁中分泌，以及婴儿若暴露于克唑替尼会发生潜在的严重不良反应，因此，决定哺乳期妇女是否终止哺乳或停止用药 非常重要。

【儿童用药】

目前尚无儿科患者使用克唑替尼胶囊的有效性和安全性数据。研究发现，给予幼鼠克唑替尼150mg/kg/天，每日一次，连续28天后（根据曲线下面积，大约为5.4倍的推荐人体临床剂量），其长骨生长过程中骨形成减少。关于儿科患者的其他潜在毒性，尚未在幼年动物中进行评价。

【老年用药】

研究A8081007中有27例（16％）接受克唑替尼胶囊治疗的患者年龄为65岁或65岁以上；研究A8081005中有152例（16％）为65岁或65岁以上；研究A8081001中有16例（13％）为65岁或65岁以上。未见这些患者与年轻患者在安全性或有效性方面存在总体差异。

【药物相互作用】

可能会增加克唑替尼血药浓度的药物 克唑替尼与CYP3A强抑制剂合用可能会导致克唑替尼血药浓度升高（参见[药代动力学]）。应避免合并使用下列CYP3A强抑制剂（包括但不仅限于）：阿扎那韦、克拉霉素、印地那韦、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、克拉霉素、泰利霉素、醋竹桃霉素和伏立康唑。而西柚或西柚汁也可能会增加克唑替尼的血药浓度，应避免同时食用。与中度CYP3A抑制剂合并用药 时应谨慎。 可能会降低克唑替尼血药浓度的药物 克唑替尼与CYP3A强诱导剂合用可能会导致克唑替尼血药浓度降低（参见[药代动力学]）。应避免合并使用下列CYP3A强诱导剂（包括但不仅限于）：卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠、利福平、利福布丁和圣约翰草。 克唑替尼可能改变其血药浓度的药物 克唑替尼在体内或体外均可抑制CYP3A（参见[药代动力学]）。服用克唑替尼的患者应避免与治疗指数较窄的CYP3A底物（包括但不限于阿芬太尼、环孢霉素、双氢麦角胺、麦角胺、芬太尼、匹莫齐特、奎尼丁、西罗莫司和他克莫司）合并使用。如果服用克唑替尼胶囊的患者需要合并使用这些治疗指数较窄的CYP3A底物，可能需要减少CYP3A底物的剂量，因为药物合用可产生不良反应。

【药物过量】

目前尚无已知的克唑替尼胶囊药物过量的病例。目前尚无克唑替尼胶囊解毒剂。

【临床试验】

随机对照研究-研究A8081007 一项随机、多中心、开放、活性药物对照研究（A8081007）证明了克唑替尼胶囊单药治疗347例ALK阳性的转移性非小细胞肺癌患者的疗效和安全性。在该研究中，患者之前接受过一种含铂化疗方案的 治疗。主要疗效结果为经独立影像学评价（IRR）确定的无进展生存期（PFS）。详见说明书。

【药理毒理】

药理作用 克唑替尼是一种酪氨酸激酶受体抑制剂，包括ALK、肝细胞生长因子受体（HGFR，c-Met）、ROS1（c-cos）和RON。易位可促使ALK基因引起致癌融合蛋白的表达。ALK融合蛋白形成可引起基因表达和信号的激活和失调，进而促使表达这些蛋白的肿瘤细胞增殖和存活。克唑替尼在肿瘤细胞株中对ALK、ROS1和c-Met在细胞水平检测的磷酸化具有浓度依赖性抑制作用，对表达EML4-ALK或NPM-ALK融合蛋白或c-Met的异种移植荷瘤小鼠具有抗肿瘤活性。 毒理研究 遗传毒性：克唑替尼体外中国仓鼠卵巢细胞微核试验、人淋巴细胞染色体畸变试验和大鼠体内骨髓微核试验结果均为阳性，Ames试验结果阴性。 生殖毒性：克唑替尼未开展特定动物试验评价其对生育力的影响。大鼠重复给药毒性试验结果提示克唑替尼对人类生育力和生殖功能具有潜在损害作用。研究显示，大鼠持续给药28天，给药剂量为>50 mg/kg/天时（AUC约为推荐人临床用药剂量的1.7倍），雄性动物出现睾丸粗线期精母细胞退化。大鼠重复给药3天，500mg/kg/天时（AUC约为推荐人临床用药剂量10倍），雌性动物出现卵泡单细胞坏死。 克唑替尼未进行致癌性试验研究。

【药代动力学】

吸收 口服单剂量克唑替尼，平均4~6小时克唑替尼的吸收达到峰值。每日服用250mg克唑替尼两次，15天内可达到并保持稳态血药浓度，平均累积率为4.8。当剂量超出每日两次、每次200~300mg的剂量范围，稳态系统药物暴露（Cmin和AUC）的增加略高于剂量的增加比例。 其它详见说明书。

【贮藏】

30°C以下保存。

【包装】

（1）HDPE瓶装；包装规格：14粒/瓶；28粒/瓶；60粒/瓶。 （2）PVC铝塑泡罩装；包装规格：10粒/盒；30粒/盒；60粒/盒。

【有效期】

36个月

【执行标准】

进口药品注册标准JX20120233

【批准文号】

(1)200mg:H20140696;H20140697;H20140698 (2)250mg:H20140699;H20140700;H20140701

【生产企业】

公司名称：PfizerLtd.

地址：RamsgateRoad,Sandwich,KentCT139NJ,UnitedKingdom

生产厂商：PfizerManufacturingDeutschlandGmbH,BetriebsstatteFreiburg

厂商地址：Mooswaldallee1,79090Freiburg,Baden-Wurttemberg,Germany 德国